天博我国科学家揭示外源核酸诱导的原核生物短Ago蛋白系统发挥功能的分子机理—新闻—科学网
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发表时间:
2024-05-21
核糖核酸引诱的转录后基因调控于生命个别抵御外源入侵的历程中起到至关主要的作用。天然界中的生命体无时无刻都需要应答各类外部入侵，如细菌、病毒等。为了应答这些入侵，生命体的细胞会孕育发生一种叫做核糖核酸的份子。这些核糖核酸份子可以经由过程一种叫做转录后基因调控的历程，对于咱们的基因举行调控。
咱们都知道基因是咱们身体内部的指令，它们决议了咱们长甚么样、怎样事情等等。经由过程转录后基因调控，核糖核酸份子可以激活特定的基因，使细胞孕育发生抗体或者其他防备机制来匹敌入侵者。是以，核糖核酸引诱的转录后基因调控于咱们身体的免疫体系中起着很是主要的作用，可以帮忙咱们抵御外部入侵，并掩护咱们的康健。
Argonaute（Ago）卵白即是一种可以或许接管外源核酸引诱并行使防备机制匹敌入侵者的功效载体。Ago卵白存于在古菌、细菌以及真核生物等生命体中，它为非编码小核糖核酸提供锚位点，到达降解靶基因或者者按捺翻译的目的。于生命体康健的环境下，Ago卵白会以个别的情势于生命体内游弋。当检测到病毒的核酸入侵时，它们会迅速组合乐成能单元，迅速分化体内的辅酶I（NAD+，即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）。辅酶I是卖力通报氢离子的辅酶，介入生命体内的糖酵解、呼吸链等生命勾当。它的年夜量耗损象征着被病毒传染的生命领会迅速走向灭亡。而跟着宿主的逝世去，入侵的病毒一样没法继承保存，从而不成能继承复制再去侵染其他的生命体。早于20世纪50年月，科学家们就经由过程直接的手腕检测到了生命体内存于着这类同归在尽的自我掩护举动，但受限在其时的软硬件程度，这一历程的实现机制，始终是困扰科学家们的谜题。
【图1】原核短Ago的三维高分辩布局
中国科学院物理研究所/北京凝结态物理国度研究中央丁玮团队以及朱洪涛团队与中国医学科学院北京协以及医学院病原生物研究所崔胜团队互助，经由过程海量的试验与计较，终极揭开了这一谜题，并于北京时间2023年10月2日23点的Nature杂志上于线揭晓了他们的研究结果《Nucleic Acid-triggered NADase activation of a short prokaryotic Argonaute》。该研究经由过程高分辩冷冻电镜技能与自立研发的主动化布局剖析计谋，于数百万计的冷冻电镜卵白质颗粒中，高效地筛选并重构了与原核短Ago体系相干的高分辩率三维卵白布局，并以此布局为根蒂根基联合体外功效试验，完全展现了原核短Ago体系于病毒入侵先后所发生的布局变迁【图1b-f】。
当病毒入侵发生时，原核短Ago体系功效单位单领会从入侵基因的转录组中得到指导核糖核酸片断。该指导核糖核酸片断会与原核短Ago体系联合，并进一步经由过程碱基配对于辨认与指导核糖核酸序列互补的方针脱氧核糖核酸 【图1b-c】。于此历程中，指导核糖核酸可能会从它于MID布局域中的联合位点上解离，以便指导核糖核酸与靶向脱氧核糖核酸的杂交双链的造成。杂交双链的造成会致使原核短Ago体系的构象发生变迁，并经由过程MID布局域造成二聚体【图1c】。而于造成二聚体的历程中，一个功效单位的TIR布局域会发生翻转并与另外一个功效单位的TIR彼此作用，使患上两个TIR布局域以头尾相接的情势构造于一路，并于作用界面上造成一个完备的降解辅酶I的活性位点【图1d】。末了，两个二聚领会进一步经由过程它们的TIR布局域造成一个四聚体【图1e】。四聚体情势的拆卸体可以或许起到降解辅酶I的作用。而生命体内辅酶I的倏地耗尽，将致使生命体自己的灭亡，从而制止了入侵病毒的进一步扩增。这项事情对于在深切理解原核短Ago体系怎样阐扬功效提供了主要的布局根蒂根基，同时也终极展现了原核短Ago中降解辅酶I的激活机制和致使细菌等生命体灭亡的份子机理【图2】，为后续对于人体免疫体系的研究和相干药物的研发提供告终构根蒂根基以及理论引导。
【图2】原核短Ago中辅酶I的激活机制和致使细菌灭亡的份子机理
中国医学科学院北京协以及医学院病原生物研究所崔胜传授、中国科学院物理研究所丁玮副主任项目师以及朱洪涛特聘研究员是该研究论文的配合通信作者。中国医学科学院北京协以及医学院病原生物研究所高小攀副研究员、延安年夜学医学院工程副传授尚坤玻士（中国科学院物理研究所玻士后）、中国医学科学院北京协以及医学院病原生物研究所玻士后朱凯翔玻士、硕士生王临岳以及木治侠是该论文的配合第一作者。该事情得到了中国科�첩学院以及国度天然科学基金的撑持。（宋雅娟）
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